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撰文︱姚爱玉，陈畅， 张永清 谷胱甘肽化是一种重要的氧化还原依赖的蛋白翻译后修饰，精准调控蛋白功能和信号转导（Xiong et al., Antioxid. Redox Signal., 2011）。目前尚不清楚谷胱甘肽化是否可以调节神经系统发育以及如何调控神经系统发育。突触是神经元与其靶细胞的特化连接结构，对大脑的功能至关重要。中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清实验室长期以果蝇神经肌肉接头为模式研究调控神经突触发育的分子细胞调控机制（Liu et al., J Neurosci, 2014; Li et al., PLoS Genet, 2016; Huang et al., eLife, 2018; Zhao et al., Development, 2020；Metwally et al., Cell Res, 2021）。近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究团队与中科院生物物理研究所陈畅研究员团队通力合作在《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）发表了题目为“Gbb glutathionylation promotes its proteasome-mediated degradation to inhibit synapse growth”的论文，揭示Gbb谷胱甘肽化促进其蛋白酶体介导的降解以抑制突触生长。中科院遗传与发育生物学所博士生Md Shafayat Hossain、副研究员姚爱玉、中科院生物物理研究所乔新华高级工程师为该篇论文的第一作者。中科院生物物理研究所陈畅研究员，中科院遗传与发育生物学所姚爱玉副研究员和张永清研究员为论文的共同通讯作者。（拓展阅读：张永清课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Mol Psychiatry 综述︱社交隔离对脑发育、脑功能和行为的影响及其作用机制）。该论文的研究人员进行了全基因组范围的RNAi筛选，发现突触后敲减谷胱甘肽转移酶Omega 1（GstO1）导致果蝇神经肌肉接头的突触扣节明显增多。图1突触后敲减谷胱甘肽转移酶Omega 1（GstO1）和其突变体均表现出果蝇神经肌肉接头的突触扣节明显增多遗传和生化分析表明，GstO1突变体中的Gbb（哺乳动物BMP同源蛋白）水平增加。Gbb是BMP信号通路中的配体。进一步的质谱分析和体外实验表明，GstO1促使Gbb在第354和420位的半胱氨酸发生谷胱甘肽化，且谷胱甘肽化促进了Gbb被蛋白酶体降解。进一步深入研究发现E3连接酶Ctrip通过结合谷胱甘肽化的Gbb从而促进其通过蛋白酶体降解。这些结果揭示了调控Gbb蛋白水平的新机制，即Gbb的谷胱甘肽化促进其泛素化介导的降解。图3 Ctrip调控Gbb以及GstO1抑制神经突触发育的蛋白调控模式图。GstO1突变体中神经突触过度生长。正常生理条件下，GstO1通过抑制BMP信号通路配体Gbb而抑制果蝇神经肌肉突触的生长。GstO1促进其底物蛋白Gbb谷胱甘肽化。Grx1 与GstO1作用刚好相反。E3连接酶Ctrip优先结合谷胱甘肽化的Gbb并促进其通过蛋白酶体降解，从而抑制神经突触生长。上述发现首次揭示了神经突触发育的全新蛋白翻译后修饰调控机制，即Gbb蛋白谷胱甘肽化促进其泛素化并最终导致其被蛋白酶体降解。同时GstO1是细胞内外环境的感受器，当细胞氧化还原状态发生变化时GstO1会感知并诱发下游一系列的分子和细胞水平变化。如缺氧状态下GstO1表达下调，Gbb蛋白水平上生进而促进神经突触的生长发育。 原文链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202202068 该项研究得到了中国科技部项目、国家自然基金委项目及中科院战略先导专项和昆明春城计划的支持。
通讯作者：姚爱玉副研究员（左）、陈畅研究员（中）、张永清研究员（右） （照片提供自陈畅/张永清研究组）
通讯作者简介： 姚爱玉，中国科学院遗传与发育生物学研究所副研究员，长期以果蝇为模式生物研究神经生物学分子和细胞机制。主要方向是以大脑干细胞和外周神经肌肉接头为实验体系，通过基因编辑、细胞培养、生化和电生理等多学科的研究手段研究干细胞和神经突触的发育和功能调控，以及相关重大神经疾病孤独症的分子细胞机制。
陈畅，女，中科院生物物理研究所研究员，创新研究课题组长（PI），博士生导师，中科院特聘教授，生物大分子国家重点实验室副主任。中国科学院大学岗位教授。国家杰出青年科学基金获得者。国家重大科学研究计划(973)项目首席科学家（2006-2010）。国家重点研发计划项目首席科学家（2017-2022；2022-2027）。亚洲国际自由基学会候任主席（2022-2023），中国生物物理学会-自由基生物学与医学分会会长；北京生化与分子生物学学会副理事长。国际自由基生物学核心期刊Free Radical Biology & Medicine的Editor。享受国务院政府特殊津贴。主要研究方向为细胞氧化还原调控机制，尤其是蛋白质氧化还原翻译后修饰，衰老及衰老相关疾病、中医药机制。
张永清，中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员，博士生导师，曾获国家杰出青年科学基金，科技部脑发育和颠覆性技术专项项目首席，国务院政府特殊津贴专家。实验室主要研究方向是以果蝇、非人灵长类猕猴和犬为实验体系，通过多学科的研究手段包括基因编辑，脑影像和电生理分析以及行为学分析等致力于研究神经突触的发育和功能调控，以及相关重大神经疾病孤独症的分子细胞和神经环路机制及其转化应用。 转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有，欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。  逻辑神经科学群：文献扫码添加微信，并备注：逻辑-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称（注：不按要求格式备注，则不通过好友申请） |
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发表于 2023-7-14 00:00:00
